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第四节 精神疾病的应激病因学基础（第3页）

（3）对应激反应的植物中枢神经的调控：

杏仁中央核CEA是楔束核和臂旁核纤维的主要投射靶区，同时接受来自脑干其他自主神经核如孤束核和脑室周围灰质的上行纤维传递。发自CEA的纤维大部分投射到下丘脑、脑干的自主神经核和神经内分泌调控区。损害CEA几乎完全阻断条件刺激引起的血压升高和心率加快，但不影响条件刺激引起的血浆肾上腺素水平的改变。损害CEA也阻断由迷走神经介导的反应如条件反射性心动过缓。

3.前额叶可塑性与慢性应激调控

（1）前额叶调控应激的结构基础：

前额叶在动物中分为medialprefrontalcortex（mPFC）和orbitofrontalcortex（OFC）两个亚区，管控着认知、行为、情绪调控和工作记忆。在应激环路中连接海马、杏仁核的活动，为边缘系统中的信息处理提供一种自上而下的顶端调控，对反复应激暴露中的神经内分泌、生理适应调节以恢复躯体的自稳态平衡从而应对应激的危害等发挥作用。反过来说，过度的慢性应激暴露会损害PFC的应激调控功能，使其决策与选择策略、工作记忆等出现异常。OFC通常只在暴露慢性心理应激的初期在感知信息和认知评价阶段参与，有关应激的调控更多是关注mPFC。mPFC通常又进一步划分为边缘下区infralimbic（IL），边缘前区prelimbic（PL），和背侧前扣带回dorsalanteriorcingulatecortex（ACd）。mPFC对外界环境中的应激因素敏感性高，其PL、IL参与应激的中枢调控能够调节许多行为和生理活动。动物暴露慢性应激后，会被诱导产生内分泌等一系列的行为和神经免疫方面的效应。慢性应激能够导致mPFC产生显著的形态变化，如树突分支的减少、体积萎缩，尤其是顶树突上的远距树突棘变化最为显著。许多脑组织学研究显示，慢性应激个体的PFC中的神经元和胶质细胞数量下降，脑影像学也显示病程较长的抑郁症患者、PTSD患者的IL、PL和ACd等部位均有不同程度的萎缩。

（2）对杏仁核的抑制作用：

静息状态下前额叶对边缘系统其他脑区（如杏仁核）具有抑制作用，负性情感反应回馈增强前额叶的抑制作用，对杏仁核增强的抑制导致它的活性降低。背外侧额叶皮质的主要功能是激活任务区域而降低非任务区域的活性，并且通过皮质-眶额叶连接通路抑制杏仁核。慢性应激暴露可能存在抑制杏仁核活性的环路功能异常，并伴有高级执行系统功能缺陷。这种脱抑制状态持续增加会导致杏仁核的活性易化，增强和延长了负性的情感反应。从杏仁核到额叶皮质反馈性抑制的减弱更加重了情感反应的调控失调。抑郁症研究中有明确的证据：抑郁症患者在需要持续激活执行系统任务中存在明显障碍，在他们当中过度激活的边缘系统活性可以干扰前额叶的调节功能。

（3）前额叶中多巴胺参与应激调控：

前额叶中多巴胺在慢性应激中的作用也广泛受到研究者的关注。对于外界环境改变的应激信息传入过程中，首先是通过杏仁核增加大脑前额叶皮质及腹侧纹状体的多巴胺水平得以实现。但严重的恐惧应激信号可以通过改变纹状体的BDNF水平而扰乱反馈系统。在多巴胺能神经投射的中脑-皮质通路上：主要起源于VTA，投射至额叶前内侧区域及内嗅皮层，这一投射功能与高级意识活动及情感调节有关。Niwa的研究发现经历3周社交剥夺慢性应激的小鼠可表现出抑郁样行为，同时其额叶皮质内多巴胺（DA）含量下调。mPFC的DA系统对几乎所有的应激均表现为活性增强，其DA的代谢和DA释放具有“优先活性”，即使不足以引起中枢去甲肾上腺素（NE）改变的极轻度应激，如短暂和低强度的足部电击，也可引起前额叶内DA的释放增强。这是由于mPFC的DA神经元与其他脑区的DA神经元比较有所不同，它缺少突触前D

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受体。这一特征使得只有前额叶皮质DA神经元才不受DA自身受体的控制与调节，其结果是即使非常轻度和短暂的应激暴露下，也可以迅速释放DA以发挥效应。

三、认知在慢性心理应激过程中的作用

（一）应激反应的认知启动

慢性应激对认知功能的损害已受到广泛的重视和研究，尤其是心理应激的损害后果。反过来说，对于心理应激而言，事实上个体原有的认知评价体系（anticipatorycognitiveappraisal）对调控应激反应起着决定性的作用。随着现代神经生物学和心理学研究学科的交互，对心理应激过程的深入认识，不仅逐步阐释了以神经内分泌、可塑性机制、免疫调控网络等为核心的应激发生的生理学机制，更融入了认知心理学的科学基础，注重对应激源的认知与评价，对于应激负荷和应激生物学效果产生息息相关。认知在心理学范畴一般是指认识活动或认识过程及机体的调整策略，包括信念和信念体系、思维和想象。其过程由三部分组成：①感受和评价信息；②产生应对和处理策略；③预测和估计结果并作出行为反应。遭遇应激源的个体首先从自身角度对应激源的性质、程度和可能的危害进行评估，同时也预测自身应对应激源时可动用的资源并进行相应调动、调整。对应激源和自身个体资源的认知评价直接影响个体的应对活动和行为反应，因而认知评价是机体心理应激反应启动与否的关键因素。当机体基于自身应对能力对应激源产生了不平衡的认知评价，并获得了应激源难以应对和处置的评估结果，机体则会启动被动逃避反应，调整机体生理身心状态以应对应激源的作用。应激发生的认知原因往往源于：当暴露应激时已有的记忆提取与当前事件要求的不一致，或遭遇的应激事件应对要求是过去所未经历过的；或者在既往学习记忆经历中的已有经验使机体对当前境遇感到无力应付和无法控制。对应激源的感知和评价决定着机体对外界应激信号的整合及反应通路的启动，更影响着对应激源作用后的生物学效应。

（二）认知评价对应激的影响

对应激源不同的认知评价不仅是应激启动的关键因素，也对应激反应模式具有重要影响。机体对生活事件或应激源的认知评价通常分为两个阶段：初级评价阶段和次级评价阶段。初级评价阶段是个体在某一事件发生时通过认知活动判断其与自身的相关性。一旦确认关系判断，机体会继而估计自身能力是否可以改变自身状态以应对应激源，即次级评价。依据次级评价阶段的结果，机体将启动不同的应激反应（包括生理和心理的调控）。如果次级评价结果确认应激源是可以改变的，常常产生针对应激源的应对和行为反应；如果次级评价认为应激源不可改变，则机体会产生针对应激效应的应对，这时通常是内分泌的改变。此外，个体对应激源的认知评价可以分为积极和消极的评价。前者可适度地提高中枢的唤醒水平，调动积极的情绪反应，上调GC等使个体注意力集中，积极调整策略和行为反应需要、动机等；这有助于个体对传入的应激源信息进行正确评估，并启动相应的应激反应通路，获得良性应激适应。后者则导致个体过度唤起而焦虑、激动或抑郁，自我认知概念模糊，使个体难以对应激源进行客观的认知判断和选择适度的应对机制，导致应激损伤。这时从神经生理学机制上讲，认知相关边缘系统脑区如海马、杏仁核、前额叶等会发生结构和功能的改变，影响机体的认知行为和应激反应的生物信号通路。因此，科学调控机体对应激源的认知评价功能（如心理干预），可能是有效控制应激损伤的重要途径，个体的认知以及基于该特征的应激评价模式与多种心理精神疾病的发生发展及康复过程密切相关。临床上消极性生活事件和消极性的自我概念及歪曲的认知理念共同作用，是抑郁症的高危因子。

四、慢性应激的研究方向

目前国内外有关慢性应激与精神疾病的研究主要集中在抑郁症、焦虑、创伤性应激障碍等的发病机制及治疗的研究。研究范围集中于慢性应激对神经内分泌系统、神经免疫系统、中枢神经系统认知功能如学习记忆功能的影响等领域，以大脑、心脏、肝脏、血管、消化道等组织器官为主要应激损伤靶器官为研究对象。其中最核心的研究领域，依然是中枢系统中边缘系统的应激环路可塑性调控机制，及与应激-精神疾病的关系。研究多集中在海马、前额叶皮质、杏仁核、下丘脑、纹状体等通路和部位的应激调控机理。目前最注重的是“环路的机理”研究，即各脑区共同参与一种应激或发病过程中各自的作用地位，及相互关系。分子机制研究的主要对象为神经递质包括其相应受体、激素及其对应的相关受体、神经营养因子、信号转导、神经元突触可塑性功能与相关蛋白及基因表达、转录翻译调控、细胞凋亡相关蛋白及基因等；技术方法主要有组织形态学观察、免疫组化检测（Immunohistochemistry）、免疫荧光（Immunofluorescence，IF）检测、蛋白印迹检测（westernblotting）、反转录酶-聚合酶链式反应（reversetranscription，RT-PCR）、基因敲除及转基因、mRNA干扰等方法。

五、慢性应激与精神疾病

（一）慢性应激与抑郁症

Willner（1992）等建立了经典的慢性应激（chronicmildstress，CMS）模型，该模型的建立是让大鼠在4周里，每天经历约0.5～1小时轻度应激，如冷热水交替游泳、随机间隔电击、高冷或热环境暴露、昼夜节律颠倒、高强噪音、禁食禁水交替等；每天一种刺激，每种刺激形式不在连续的2天出现，形成一种慢性不可预见性应激，避免动物对同一种刺激产生适应。CMS后在开放场试验（openfieldtest）中发现CMS的大鼠自发性探究行为明显减弱，运动能力降低。体重减轻、性行为减少、血浆中糖皮质激素升高、睡眠节律紊乱等。老鼠天生偏好糖水的特性在CMS后也减弱或消失，产生快感缺乏（anhedonia）症状。除降低糖水摄入量外，CMS动物的奖赏刺激阈值升高和动物位置偏爱实验（CPP）中追求吗啡奖赏的偏好下降，暗示CMS削弱脑内的奖赏系统，使快感缺乏。这些症状几乎代表了临床上抑郁症的典型特征。

另一经典应激实验是从行为上加以阐述抑郁症，将大鼠置于不可逃避的狭小空间进行强迫游泳（FST）或小鼠悬尾（TST）实验：训练动物充分学会不可逃避现实情景下，再次进行检测时会发现它们会大大增加放弃挣扎念头而保持静止不动的时间，称之为行为绝望（BehavioralDespair）。另一类似实验检测动物在不可逃避的电击足底刺激后，再放到可逃避电击测试箱中，动物会丧失逃脱的能力产生如穿梭逃避或压杆逃避行为的欠缺，处于“无助”的状态。这一现象称为习得性无助（LearnedHelplessness，LH）。其原理此后在其他动物和人类心理学实验中获得验证。通常被定义抑郁样行为（depression-likebehavior），该实验一定程度上重演了临床上人类应激诱发抑郁症发展的过程，相当于动物学习获得的无助和绝望情绪情景，都表现为被动、消极、坐以待毙、放弃任何主动尝试努力、与抑郁症患者的情绪绝望、社会性功能退缩等抑郁症典型行为特征相对应。这些经典的应激实验，因为与临床上抑郁症有类似的神经机理通路而被运用于药物筛选，同时也证明了环境及心理应激可以导致抑郁。

（二）应激性抑郁症的发病机制

抑郁症是常见的精神疾病，目前全球抑郁症发病率在应激事件经历者中约为12%，已成为人类第四大疾病。预计到2020年，抑郁症有可能成为仅次于心血管系统疾病的第二大疾病。而且抑郁症具有较高的复发特性，首次发病后再发概率为50%～60%，再次发病后第三次发病概率为70%～80%，而经历了第三次发病的患者，以后复发的概率超过90%。另一方面，45%的抑郁患者治疗后抑郁情绪无明显改善，且现有抗抑郁药对15%的抑郁患者均无疗效。目前抑郁症发病机制尚未完全阐明，作为可能的危险因素，应激与抑郁症的关系目前较多被关注。慢性应激导致抑郁症、焦虑性障碍类（如创伤性应激障碍，PTSD）等。如果按照和应激性生活事件关联的密切性，通俗地可以把抑郁症的发生分为3种情形：慢性应激导致的抑郁（曾称为反应性抑郁症）、应激促发的抑郁症（环境应激因子与遗传因子共同作用）、内源性抑郁症（抑郁发生几乎与应激无关）。其中属于前两种情形的约占所有抑郁症的50%以上。观察发现许多抑郁症患者往往经历较多的或较严重的应激性生活事件。Kendler等对2164对女性双生子为期17个月的随访研究发现，正常概率约每个月抑郁发作概率为0.5%～1.1%，而当伴有严重应激性生活事件时则上升为6.2%～14.6%。综合来说，抑郁症的发病是遗传、环境应激因素、其他非遗传因素共同作用的结果。

就慢性心理应激而言，个体的认知评价体系与损害后果密切相关，面对同样的应激性事件，一些人能够平息它所带来的情绪、行为以及神经内分泌的应激反应，但另一些人却存在着对事件的长期反应，这与个体的认知心理因素有着相当密切的关系。抑郁症患者多存在认知偏差，后继也有许多研究发现，面对应激性生活事件时，抑郁症患者普遍存在歪曲的认知方式，看待问题偏激消极；且多采用不良的心理防御机制，如过度敏感、否认、逃避、退缩等。这些结果表明，通过对应付方式和防御机制的观察，可以预期抑郁症的发生。

尽管有许多研究证实很多脑区参与情绪调节，我们对神经环路参与情绪和抑郁症调节的理解仍然有限，虽然普遍的理解认为，应激-抑郁形成中不同的脑区可能贡献于不同机制，如整合情绪和恐惧记忆、到最终形成长时记忆形成，分别由杏仁核和海马来扮演角色，甚至包括抑郁症的不同症状。但在应激过程中各脑区组成环路系统共同参与调控是无疑的。如应激事件能增强杏仁核的活动和可塑性，而杏仁核活动的变化又改变杏仁核对海马可塑性的调节。海马和新皮层介导了抑郁症的认知障碍，比如记忆损伤，无价值感，无助感，自罪感，和自杀；纹状体（尤其是腹侧纹状体即伏隔核），杏仁核，中缝核和相关脑区在抑郁症情绪记忆异常中起重要作用，如快感缺乏，焦虑和动机降低；下丘脑的异常可能和睡眠和食欲异常，性欲和其他快乐事件的兴趣缺失有关。下丘脑-垂体-肾上腺轴及其调控脑区又参与了抑郁症患者的糖皮质激素分泌异常。当然其他脑区异常也可能参与了抑郁症。海马、杏仁核和前额叶是抑郁症患者中被深入研究的几个边缘结构之一。影像学研究得出了比较一致的结果：反复发作的抑郁症患者的海马和前额叶体积相对年龄、性别都匹配的健康人出现显著的减小。尸检结果也发现海马和前额叶神经元和胶质细胞体积萎缩甚至丢失。而且，抑郁症发作频率以及抑郁症未治疗的时间长短都与海马体积减小的程度呈相关性。临床上抑郁症患者普遍存在着海马功能相关的如正常休息记忆、认知等的障碍和前额叶相关的执行功能障碍等。从环路的可塑性方面说，如海马的功能发生改变后，转而可以影响前额叶皮质、杏仁核和伏隔核的神经环路功能，这些脑区都是接受来自海马的输入且都与情绪相关。综合来讲，研究核心依然是集中于前额叶、海马、杏仁核这一传统应激环路对HPA和交感神经系统SNS的调控和启动躯体的应激反应。

（三）常用于应激抑郁、焦虑模型的实验动物

目前用于构建此类模型的动物主要有SD大鼠、先天应激反应敏感的WistarKyoto（WKY）大鼠、适合抑郁症模型的灵长类动物有树鼩（treeshrew）、具有遗传抑郁表型的FlinderResistantLine（FRL）大鼠、脑内5-羟色胺受体活力低下的TryonMazeDull（TMD）大鼠、昆明小鼠、仓鼠、地鼠、猕猴、小鸡等。目前还有各类神经递质、受体缺陷的转基因小鼠，如5-HT、DA等敲除动物。理想情况下，一个恰当的人类抑郁症的动物模型应尽可能满足以下条件：①强烈的现象学和病理生理学相似之处或者说模型的表象一致性，即从模型动物行为反应中可以观察到对应患者的相关症状。②疾病同源性，疾病同源性要求动物模型与人类疾病具有相似的发病机理，类似的病因，或者说建构效度。③常见的药物治疗效果预见性（预测效度），药物预见性是指在动物模型上有效的药物，可预见在临床上也会有效的能力，是评价动物模型是否能够真正模拟人类疾病最关键的指标。

1.急性应激性焦虑、抑郁样动物模型

实验研究表明，急性的不可逃避或不可控制的应激均可导致动物焦虑样、抑郁样行为和应激障碍等精神性疾病的发生，新环境进食抑制实验（noveltysuppressedfeedingtest，NSF）和急性束缚应激（acuterestraintstress）、高台应激（elevateplatformstress）、饮水饮食冲突等，是广泛使用的急性应激焦虑样行为模型，其刺激源作为不可逃避的急性环境刺激因素，均可导致啮齿类动物产生焦虑样行为表现。在抑郁症模型方面，研究表明，与对照组相比，不可逃避的急性足底电击（footshock）后表现出的习得性无助；强迫游泳（FST）、悬尾实验（TST）测试中的行为绝望不动时间，都表现出典型的抑郁样行为模式。还有组合式的急性应激，如急性束缚应激后可导致强迫游泳测试中的不动时间增加21%。此外天敌暴露（exposuretonaturalenemies）、强声、光刺激模型（模拟战场环境）等被常用于诱发PTSD模型；其中更常用的是幽闭+电刺激模型，大鼠在活动受限、密闭不透光的小纸盒内出现焦躁不安的情况，同时给予随机间隔的电刺激，大鼠出现撕咬、哀嚎等行为学表现。反复进行上述应激刺激，可以在较短时间（3天）内制备与正常对照组相比行为学改变比较显著的大鼠PTSD实验动物模型。常用的还有条件性恐惧也是模拟PTSD防御性回避行为的一种动物模型，测试在动物经历电击后给予条件提示反应出来的僵立行为（freezingbehavior）；还有介于急性和慢性应激之间的单程长时应激（singleprolongedstressparadigm，SPS），通常也用于建立PTSD大鼠模型。

由于应激因子的急性和持续时间短的特征，急性应激模型多用于检验临床抗抑郁药物的疗效筛选，而不能有效模拟抑郁的发生，即很难使动物表现出长期的、多方面的抑郁样行为。因此，急性应激模型在抑郁发病机制的研究中有很大的局限性。习得性无助和行为绝望模型都属此列，虽然常用，但存在行为效应持续时间问题，不能有效地引起类似抑郁发生的、长期的神经系统结构和功能变化。

2.慢性应激抑郁模型

慢性社会挫败应激（socialdefeat）如树鼩抑郁症模型、慢性间断性束缚应激（chronicrestraintstress，CRS；1小时天×9天）、慢性不可预见性应激模型（chronicunpredictablestress，28天）均可降低个体的摄食和体重增长率，均可使动物产生类似人类抑郁患者的快感缺失（糖水测试中糖水偏爱率下降）和行为绝望（悬尾测试和强迫游泳测试中不动时间延长）等抑郁核心症状，且长期的抗抑郁治疗会引起这些抑郁样行为表现的缓解或消失，因此成为可靠的、广泛使用的慢性应激性抑郁模型。四周的慢性束缚应激（2小时天×5天周，持续4周）可导致高架十字测试中，动物在开臂停留的时间减少，和强迫游泳测试中，不动时间的增加；慢性可变性应激（chronicvariablestress，CVS）同样可引起强迫游泳测试中不动时间增加，个体的应激反应敏感度增强。慢性社会孤独模型（chronicsocialisolationstress，CSIS）大鼠表现出显著的游泳不动时间增加和糖水偏爱率下降，且同时导致因急性应激（束缚和寒冷刺激）所引起的HPA轴过度激活得到缓解。此外，生命早期慢性应激中的①出生前的母体应激；②出生后母婴分离（哺乳期）；③社会隔离（断奶后至成年期，即出生后21天开始隔离至成年）等模型，也被运用于评价成年后抑郁症、精神分裂症的病因学研究。

多种慢性应激模型中，慢性不可预见性温和应激（Chronicunpredictedmildstress，CUMS）由于同时具有应激因子的多变性和不可预见性，被认为可以更好地模拟人类长期的社会和环境压力，并可以使模型动物产生长期的、较稳定的快感缺失等抑郁样行为表现，在抑郁发病机制的研究和抗抑郁药物的疗效和机制的研究中被广泛采用。其他还有药物诱导抑郁症动物模型，如基于抑郁症的单胺能假说，用利血平可耗竭单胺类神经递质如5-HT、去甲肾上腺素，诱导出小鼠抑郁症相似的症状；和外源皮质酮皮下注射3周，通过人为增加动物糖皮质激素水平，模拟应激暴露后的血清糖皮质激素水平变化，药物造模操作简单，但也许机制单一使得模型综合类比性差。

（徐林杨跃雄）

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