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三5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（第4页）

（一）安非他酮

1.药理与代谢

安非他酮（bupropion）的药效动力学仍有很多争议。虽然经常被描述为NE能激动剂DA再摄取抑制剂，安非他酮在人体内对DA的效应却是轻微的或不一致。例如，有些正电子发射扫描研究显示安非他酮可增加DA转运体的占据，但也有研究并未显示这样的效应。相对于DA的效应，安非他酮对于NE能活动的效应表现得更加一致。安非他酮会降低24小时NE及其代谢产物的分泌。安非他酮及其活性代谢产物，能够抑制大鼠皮层NE再摄取，但其效应显著弱于丙咪嗪。在动物研究中，也曾报告安非他酮下调β肾上腺素能受体，并且降低蓝斑核团NE细胞放电。而且，安非他酮慢性给药表现出对于酪氨酸羟化酶轻度抑制作用。

安非他酮在抗抑郁药标准筛选模型中显示疗效，同时不存在导致TCAs和MAOIs不良反应的一些特性，如毒蕈碱性不良反应、酪胺升压效应、低血压等等。安非他酮不具有明显的5-HT再摄取抑制效应、5-HT

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受体激动作用或5-HT

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受体拮抗作用。缺乏显著的5-HT效应被认为是安非他酮不出现性功能不良反应以及缺乏抗焦虑效应的主要原因。

安非他酮是一种外消旋体混合物，能够被快速吸收。与食物或抗胆碱药物同服并不会显著影响吸收。给药后2个小时血药浓度达峰，并且和血浆蛋白紧密结合（80%～90%）。羟基安非他酮的蛋白结合与安非他酮相似，而其他代谢物的蛋白结合紧密程度大约是安非他酮的一半。安非他酮呈双时相消除，与所谓的“两室模型”相一致，这指的是分布后血浆浓度在血管内和血管外两室间达到平衡。终末平均半衰期是21个小时，而分布相半衰期是4个小时。羟基安非他酮的半衰期可能长达45个小时。

安非他酮存在广泛的首过代谢，仅1%的药物以原型随尿排出体外。绝大部分随粪便清除。安非他酮是CYP2B6同工酶的底物，它一般不被其他药物诱导或抑制。用于治疗脑膜肿瘤的抗肿瘤药噻替派是一种较为罕见的2B6酶强效抑制剂，而巴比妥类药物如苯巴比妥可能诱导2B6酶。

2.临床应用与不良反应

安非他酮包括速释剂（75mg）和缓释剂（150mg）。所有剂型通常的起始剂量都是150mgd，早晨服用，但是速释剂也常以每日2次，每次75mg起始。安非他酮用于抑郁症的平均治疗剂量是300～450mgd。速释剂型单次剂量超过200mg时会增加癫痫发作的风险。安非他酮缓释剂的常用治疗剂量是150mg每日2次。用于戒烟时，安非他酮缓释剂通常150mgd起始，然后增加到300mgd的目标剂量。

安非他酮的主要适应证是抑郁症和戒烟。该药也是唯一被FDA批准用于预防性治疗季节性情感障碍的抗抑郁药。安非他酮经常与SSRIs、SNRIs或米氮平合并应用于单药治疗疗效不充分的患者。与大多数抗抑郁药不同，安非他酮治疗抑郁症合并焦虑或焦虑障碍的疗效尚未得到确立。安非他酮常用于SSRI导致的性功能不良反应的辅助治疗，但只是300mg日剂量显示出轻微效应。安非他酮常用于双相抑郁的辅助治疗，这是由于其更不容易导致转相为躁狂或导致更快速的循环。除抑郁症和戒烟的适应证外，安非他酮也有很多超适应证的应用，包括治疗注意缺陷多动障碍、性功能障碍、肥胖以及躯体疾病相关的疲劳状态。

安非他酮治疗过程中可出现中枢神经系统激活现象。失眠是安非他酮最常见的不良反应之一，在临床试验中至少出现在11%的患者中。焦虑和激越也可作为治疗相关不良反应而出现。至少6%的患者在临床试验中也可出现轻到中度的震颤。在抑郁症患者中也可出现较为罕见的治疗相关的精神病性症状。安非他酮日剂量超过450mg或单次剂量超过200mg（速释剂型）可能增加惊厥风险。其他常见不良反应包括恶心、口干、多汗、耳鸣和皮疹。安非他酮尚无报告对于血压、心率或心脏传导的显著临床效应，因此常用于患有心脏疾病的患者。安非他酮治疗的患者中极少发生肝毒性、造血系统改变和严重头痛。

由于安非他酮和羟基安非他酮经由CYP2B6代谢，所以理论上有与某些抗肿瘤药如噻替哌和肌松药邻甲苯海拉明相互作用的风险。羟基安非他酮是一种弱的或中等强度的CYP2D6酶的抑制剂，它可能升高某些依赖CYP2D6酶代谢药物的血清浓度，如文拉法辛和地昔帕明。由于安非他酮可以降低惊厥阈值，尤其是使用高剂量的速释剂型，或者联合使用其他降低惊厥阈值的药物时，如TCAs、阿莫沙平、氯氮平以及茶碱，使用这些药物有时与惊厥发作相关。也有报道与氟西汀合用可出现比较罕见的惊厥发作。像其他抗抑郁药一样，安非他酮禁止与MAOIs联合使用。

安非他酮单药治疗很罕见过量致死情况。安非他酮过量情况下，最低10g的剂量有时可出现死亡。这些过量致死的原因包括并发癫痫持续状态和心律失常。虽然治疗剂量的安非他酮罕见心血管不良反应，过量服药则有时会引起心动过速，室内传导阻滞以及QRS波群增宽。对于安非他酮过量的治疗包括洗胃、惊厥的治疗或预防、心脏监测和生命支持，绝大多数过量服用安非他酮的患者可恢复。

（二）米氮平

1.药理与代谢

米氮平（mirtazapine）是一种四环类哌嗪类化合物。米氮平是米安色林（mianserine）的衍生物，后者已逐渐退出市场，故不做介绍。与多数新型抗抑郁药不同，米氮平不抑制单胺递质再摄取，而是通过抑制肾上腺α

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受体和抑制突触后的5-HT

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及5-HT

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受体。前者作用减少了突触前NE神经元α

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自受体和5-HT神经元突触前α

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异受体的抑制作用，最终增加了NE和5-HT神经元的释放效率。对5-HT

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和5-HT

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受体的抑制作用可直接发挥疗效（如改善失眠或增加食欲），或通过改善5-HT减少带来的效应（如激越或恶心）而间接起效。5-HT

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受体拮抗作用可能通过与5-HT

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受体的相互作用增加神经递质的效能。米氮平是惟一具有组胺受体强抑制作用的新型抗抑郁药，有助于镇静和增加食欲。和TCAs及SSRIs类一样，米氮平也是快速动眼睡眠强抑制剂，减少夜间觉醒和延长总睡眠时间。

米氮平半衰期大约30个小时，在治疗6天后达到稳态。在治疗剂量范围（15～60mgd）呈线型药代动力学。米氮平口服吸收完全，食物对其吸收速度及吸收率几乎无影响。蛋白结合率约为85%。米氮平在肝脏经CYP2D6、CYP1A2及CYP3A4代谢。主要的代谢产物N-去甲米氮平比母药活性小，作用微弱。西咪替丁抑制CYP2D6、CYP1A2和CYP3A4，升高米氮平血浆浓度50%以上。合用CYP1A2抑制剂氟伏沙明，米氮平血浆浓度增加更多。

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