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第四节 心境稳定药（第2页）

2.对信号传递过程的影响

锂、丙戊酸及卡马西平对细胞内一条或多条信号传导通路的影响是其主要的作用机制。

（1）磷酸肌醇系统：

锂盐是细胞内一磷酸肌醇酶（PIP2）的强抑制剂，且抑制肌醇多磷酸酶的活性，造成磷酸肌醇的蓄积和游离肌醇生成的减少，继而影响到5-HT、NE、胆碱能、多巴胺及谷氨酸递质与受体的信号传导通路，恢复其功能而发挥心境稳定的效应。

（2）腺苷酸环化酶：

锂可以抑制腺苷酸环化酶，短期或长期锂盐治疗可缓解因各种神经递质和激素功能异常所引起的胞内cAMP蓄积，并且长期锂盐治疗可提高合成腺苷酸环化酶的mRNA，最终提高cAMP的浓度，这是长期锂盐治疗促进海马部位神经营养因子合成的重要机制，进一步改善神经可塑性和突触可塑性，发挥其缓解情感症状和改善认知的效应。

（3）调节G蛋白偶联：

锂可以改变受体内的信号传导，如长期给予锂盐可以降低GTP类似物所引起的PI更新率变化，这是锂对G蛋白的直接药理学影响，但分子机制目前尚不清楚。可能是锂与镁离子竞争性与G蛋白结合有关。此外，锂对蛋白激酶C（PKC）也具有一定的药理学影响，而PKC对PI以及腺苷酸环化酶的跨膜信号传递通路均具有调节作用，因此，锂盐对PKC的作用有可能有助于解释长期给予锂盐对G蛋白功能的调节作用。

目前经典的心境稳定药作用机制尚不清楚，其对信号通路过程的影响，可能是其参与到各神经递质系统、调节递质系统及离子通道的功能传递的主要机制，尚需更多的研究进一步探索。

三、常用的心境稳定药

（一）碳酸锂（LithiumCarbonate）

锂盐是治疗躁狂发作的首选药物，总有效率约70%，但起效较慢，需要持续用药2～3周的时间才能显效。锂盐对躁狂和抑郁的复发有预防作用。也用于治疗分裂-情感性精神病。对抑郁障碍的治疗作用不够理想，但对双相抑郁有一定的疗效，对难治性抑郁有增效作用。一般来说，锂盐对轻症躁狂比重症躁狂效果好，对躁狂发作比混合性发作或分裂情感性障碍好。对快速循环发作的疗效欠佳，有效率仅约25%。另外，锂盐可使双相障碍维持治疗阶段的自杀行为减少85.7%，而当停用锂盐后，自杀危险性会增加7.5倍。因此，许多学者强调在双相障碍维持治疗阶段应使用锂盐，尤其对自杀观念者及双相Ⅱ型患者。

常见的不良反应有口干、烦渴、多饮、多尿、便秘、腹泻、恶心、呕吐、上腹痛。神经系统不良反应有双手细震颤、萎靡、无力、嗜睡、视物模糊、腱反射亢进。可引起白细胞升高。上述不良反应加重可能是中毒的先兆，应密切观察。长期服用锂盐可能引起甲状腺功能低下（多为临床功能低下，尤以女性多见）和肾功能损害。脑器质性疾病、严重躯体疾病和低钠血症患者应慎用本品。服本品患者需注意在体液大量丢失，如持续呕吐、腹泻、大量出汗等情况下易引起锂中毒。服本品期间不可用低盐饮食。肾功能不全者、严重心脏疾病患者禁用。

过量中毒：当血锂浓度达到或超过1.5mmolL，会出现不同程度的中毒症状。早期中毒表现为不良反应的加重，如频发的呕吐和腹泻，无力，淡漠，肢体震颤由细小变得粗大，反射亢进。血锂浓度2.0mmolL以上可出现严重中毒，表现有意识模糊、共济失调、吐字不清、癫痫发作乃至昏迷、休克、肾功能损害。血锂浓度3.0mmolL以上可危及生命。一旦发现中重度的锂中毒征象，应立即停药，注意水电解质平衡，用氨茶碱碱化尿液，以甘露醇渗透性利尿排锂，不宜使用排钠利尿剂。严重病例必要时行血液透析。并给予对症治疗及支持疗法。

用法与注意事项：抗躁狂治疗剂量一般在每日1000～2000mg，分2～3次服用，宜在饭后服，以减少对胃的刺激。应从小剂量开始，逐渐增加剂量，并在治疗的头3周参照血锂浓度调整剂量达到有效血锂浓度。维持剂量一般为一日1000～1500mg。老年体弱者酌减用量，并应密切观察不良反应。12岁以下儿童、孕妇前3个月禁用。哺乳期妇女使用本品期间应停止母乳喂养，改用人工哺乳。

由于锂盐的治疗量和中毒量较接近，应对血锂浓度进行监测，帮助调节治疗量及维持量，及时发现急性中毒。急性治疗期可在连续服用某剂量5天左右，形成稳态血药浓度后，进行血锂检测，同时调整剂量使其达到并保持在理想水平，维持治疗期也可视情况安排复查。急性治疗的血锂浓度为0.6～1.2mmolL，维持治疗的血锂浓度为0.4～0.8mmolL，1.4mmolL视为有效浓度的上限，超过此值容易出现锂中毒。老年患者的治疗血锂浓度为不超过1.0mmolL为宜。

药物合用时的相互作用：①本品与氨茶碱、咖啡因或碳酸氢钠合用，可增加本品的尿排出量，降低血药浓度和药效。②本品与氯丙嗪及其他吩噻嗪衍生物合用时，可使氯丙嗪的血药浓度降低。③本品与碘化物合用，可促发甲状腺功能低下。④本品与吡罗昔康合用，可导致血锂浓度过高而中毒。⑤本品与SSRIs抗抑郁药合用时，会增加发生5-羟色胺综合征的危险性，故应控制SSRIs的剂量。

（二）丙戊酸盐（Valproates）

主要药物为丙戊酸钠（Sodiumvalproate）与丙戊酸镁（Magnesiumvalproate）。

药理作用：用于治疗双相情感障碍的躁狂发作，特别是快速循环发作及混合性发作效果较好，对双相情感障碍有预防复发的作用。在美国，丙戊酸盐与碳酸锂一样，是目前使用最为普遍的心境稳定药。疗效与碳酸锂相仿，对碳酸锂反应不佳或不能耐受的患者是较为理想的替换药物。

不良反应：总体来说，不良反应发生率较低。常见有恶心、呕吐、厌食、腹泻等。少数可出现嗜睡、震颤、共济失调、脱发、异常兴奋与烦躁不安等。偶见过敏性皮疹、血小板减少症或血小板凝聚抑制引起异常出血或淤斑、白细胞减少或中毒性肝损害。极少数发生急性胰腺炎，为一种罕见的特异质性反应。药物过量的早期表现为恶心、呕吐、腹泻、厌食等消化道症状，继而出现肌无力，四肢震颤、共济失调、嗜睡、意识模糊或昏迷。一旦发现中毒征象，应立即停药，并依病情给予对症治疗及支持疗法。

用法与注意事项：丙戊酸盐空腹时吸收良好，2个小时可达峰浓度，饭后服药会明显延迟吸收。半衰期为5～20个小时。抗躁狂治疗应从小剂量开始，每次0.2g，每日2～3次。逐渐增加至每次0.3～0.4g，每日2～3次。高量不超过每日1.8g。可参考血药浓度调整剂量，有效治疗血药浓度为50～100μgml。白细胞减少与严重肝脏疾病者禁用。肝、肾功能不全者应减量。治疗期间应定期检查肝功能与白细胞计数。用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。孕妇禁用。本品可泌入乳汁，哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。6岁以下禁用。6岁以上儿童剂量为每日20～30mgkg体重，分3～4次口服。老年患者酌情减量。

药物相互作用：①本品能抑制苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺的代谢，使血药浓度升高。②本品与氯硝西泮合用可引起失神性癫痫状态，不宜合用。③阿司匹林能增加本品的药效和不良反应。④与抗凝药如华法林或肝素等，以及溶血栓药合用，出血的危险性增加。⑤与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使两者的血药浓度和半衰期降低。⑥与氟哌啶醇及噻吨类、吩噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制药合用，可降低丙戊酸的效应。

（三）卡马西平（Carbamazepine，Tegretol）

药理作用：卡马西平用于急性躁狂发作的治疗，适用于碳酸锂治疗无效，或快速循环发作或混合性发作患者。该药也可与碳酸锂合用，但剂量要相应减小。

不良反应：治疗初期常见的不良反应有复视、视物模糊、眩晕、头痛、嗜睡和共济失调。少见的不良反应有口干、恶心、呕吐、腹痛和皮疹等。偶见白细胞减少，血小板减少，再生障碍性贫血及肝、肾功能异常，黄疸等。系统性红斑狼疮与剥脱性皮炎也有过报道。其他尚有心脏传导阻滞、充血性心力衰竭等。大剂量中毒可引起精神错乱、谵妄甚至昏迷。处理措施为洗胃、服用活性炭和对症支持治疗。

用法与注意事项：口服吸收慢，半衰期约25个小时左右。为了减少胃肠道反应，应缓慢增加剂量。治疗剂量为600～1200mgd，分2～3次口服。治疗血药浓度为6～12μgml。维持剂量为300～600mgd，血药浓度6μgml。突然停药可诱发癫痫发作，应逐渐减量停药。长期应用应定期检查肝功能、血常规及尿常规。孕妇、哺乳期妇女，有骨髓抑制病史及心、肝、肾功能损害者禁用。青光眼及老年患者慎用。

药物相互作用：卡马西平可诱导某些药物如强力霉素、口服抗凝剂、丙戊酸盐、氟哌啶醇等的代谢，降低这些药物的疗效。本品与苯妥英钠可相互加快其代谢。丙氧酚、红霉素等可抑制本品的代谢，使血药浓度升高，易引起中毒反应。

（四）非典型心境稳定药

由于常规心境稳定药在疗效与不良反应方面存在一些局限性，一些新的抗惊厥药被批准用于双相情感障碍。

1.拉莫三嗪（Lamotrigine）：

为抗惊厥药。可以治疗双相快速循环型及双相抑郁发作以及预防双相抑郁的复发。也可作为难治性抑郁的增效剂。对双相抑郁的疗效可达72%，但对双相躁狂疗效不好。治疗剂量50～500mgd，分次服用。口服易吸收，2.5小时血药浓度达峰值。半衰期约24个小时。蛋白结合率55%。主要代谢物为N-葡萄糖醛酸结合物。对药酶无自身诱导作用。卡马西平、苯妥英钠等可加速其代谢，使半衰期缩短至14个小时；而丙戊酸可抑制其代谢，使半衰期延长至59个小时。主要不良反应有皮疹、共济失调、抑郁、复视、困倦、无力、呕吐及眼球震颤。

2.第二代抗精神病药：

第二代抗精神病药物氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑也可具有抗躁狂疗效，在双相障碍躁狂发作的急性期治疗阶段，可作为补充或辅助治疗措施与常规心境稳定药联合使用。喹硫平、奥氮平或者奥氮平联合氟西汀，有效治疗双相情感障碍抑郁发作。这类药物的不良反应及处理，参见抗精神病药章节。

（司天梅）

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