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四慢性应激的研究方向（第2页）

3.创伤后应激障碍（post-traumaticstressdisorder，PTSD）

（1）病因和发病机制：

毫无疑问，暴露于急性伤害应激事件，是导致PTSD的直接原因。但并非所有相同暴露者都发病，多数学者认为恐惧记忆消退障碍是PTSD发病的行为学基础。相关脑影像研究也多围绕前额叶、海马及杏仁核所组成的恐惧记忆消退环路进行。相关研究表明仍有为数不少的PTSD患者在经历创伤事件时并未感到恐惧，但几乎都有不自主的警觉度增高的表现。因此专家认为恐惧可能只是警觉度增高的一种进一步外在表现.并非所有PTSD患者均有恐惧表现。在《精神病诊断和统计手册》第五版（DSM—V）PTSD的诊断标准中，已取消了病患者对创伤应激事件的主观感受描述。近年来，非主观性警觉度增高症状群相关神经环路异常在PTSD发病中的作用也逐渐被重视。

（2）PTSD的核心调控脑区和神经环路：

PTSD的病理基础与应激性恐惧记忆密切相关，其核心症状是创伤性应激事件后恐惧记忆的不断闯入导致恐惧情绪、逃避行为和过度唤起的生理反应。PTSD患者的恐惧记忆难以消退，并很容易提取，同时伴有强烈的情绪和感觉，记忆的重现会使患者仿佛又重新经历了一次创伤事件，从而使患者不断遭受精神折磨并且恐惧记忆被不断强化和巩固。在这个过程中，创伤应激的信息使机体产生应激反应，并分泌大量的去甲肾上腺素和糖皮质激素，这些神经递质使杏仁核活动性升高，前额叶和海马的功能下降，从而导致PTSD的症状。

条件性恐惧（fearconditioning）模型是PTSD的典型动物模型，此模型模拟了PTSD的防御性回避行为，同时条件性恐惧形成后的消退训练是在动物模型中模拟对人类PTSD患者的暴露治疗。长期以来，对条件性恐惧记忆形成和消退的神经环路的研究依然围绕着前额叶、杏仁核、海马等脑区对HPA轴调控这一核心应激通路来研究恐惧记忆形成、巩固、提取和消退过程，从而揭示大脑功能失衡如何导致条件化恐惧反应难以抑制或消退。恐惧记忆消退同样是一个多脑区参与的学习记忆过程。研究表明前额叶、杏仁核和海马均在恐惧记忆消退过程中起到重要作用。其中，杏仁核主要参与恐惧记忆消退的获得；前额叶主要参与恐惧记忆消退的巩固；海马主要参与环境依赖的消退记忆的提取。且这些脑区之间有广泛的交互投射，共同作用介导恐惧记忆的消退。

条件性恐惧模型中动物进行条件刺激（CS，如声音或背景）与非条件刺激（US，如足底电击）联合学习时，条件刺激（CS）单独存在即可引起条件反应（conditioningresponse，动物表现出僵立行为）；当动物再次反复暴露于条件刺激而不伴随非条件刺激的强化，条件反应将不断减弱甚至消失，这一过程为消退。研究者一般认为消退并不能消除已获得的条件性恐惧记忆，而是抑制了条件性恐惧记忆的表达。消退学习使原来的CS与US联结更新，而使CS不再预示US的到来。条件性恐惧记忆消退一段时间后，在一定的条件下仍能够表达，如自发恢复（spontaneousrecovery）、续新（renewal）与重建（reinstatement）。PTSD以其发病率高、病程长、疗效差等严重影响创伤救治，是医学研究难点。目前对PTSD的研究，主要还是围绕创伤应激与应激环路的核心调控脑区，如前额叶、海马和杏仁核等的关系来探讨创伤应激对认知功能的损害机制。

二、慢性应激的病因学基础

（一）慢性应激致精神疾病的机制

在绝大多数情形下，能损害中枢神经引起情绪异常导致精神疾患的应激，最终都与心理应激机制相关联。目前有关心理应激的研究较多，但其致病的机制尚不十分清楚。多年来，国内外学者从生理和心理等不同的角度探讨心理应激对机体的影响机制。总结有关心理应激发病机制的研究主要有以下四方面。

1.心理应激与神经系统

包括中枢神经系统和自主神经系统两方面。尤其是下丘脑、边缘系统和自主神经系统的器质性和功能性改变，慢性应激时机体一系列的神经生化改变导致大脑器质性损害，海马结构最易受到损害。慢性应激可选择性的损伤海马使其神经元形态发生改变且大量丢失，神经发生受损、神经树突萎缩，突触点减少。应激不仅导致脑组织结构与功能发生变化，而且脑组织中神经递质含量也会发生改变。

2.心理应激与内分泌系统

慢性心理应激反应发生时，交感神经活动过度兴奋，血中促肾上腺皮质激素含量上调，下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA轴）和交感-肾上腺髓质系统（sympathicoadrenalsystem，SAS）被激活启动参与应激反应，引起GC、NE等过度释放造成了机体各个器官、各个系统应激性损伤，引发多种相关躯体和精神类疾病。HPA轴主要涉及促肾上腺皮质释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和糖皮质激素（GC）三种激素。慢性应激过程中，下丘脑室旁核（PVN）分泌CRH，垂体上CRH受体CRHr接受CRH，分泌ACTH，然后ACTH刺激肾上腺皮质分泌GR，GR能够影响整个机体。因此HPA轴功能紊乱，使儿茶酚胺、糖皮质激素的分泌持续增多，DA、5-HT的含量降低等神经内分泌异常，神经递质代谢紊乱等情况，并引起一系列的病理反应是应激性损伤的关键所在。

3.心理应激与免疫系统

国内外动物和人群研究均显示，心理应激后期机体的免疫功能受到损害和抑制，包括自然杀伤细胞（naturalkillercell，是机体重要的免疫细胞）活性降低，淋巴细胞的数量和增殖减少，最终导致机体整体免疫功能下降，包括细胞免疫和体液免疫功能的紊乱，从而增加机体对各类疾病的易感性。另一方面，神经系统的调控往往都是双向性的，反过来免疫功能障碍又会影响交感神经系统和HPA轴，或者说免疫调节和儿茶酚胺发生相互作用，和免疫的成分直接和中枢神经系统发生相互作用，都会影响机体应激反应的整体功能调控。

4.心理应激与行为

心理应激可以引起焦虑、抑郁、应激障碍等，同时还导致学习记忆能力下降、认知功能改变，以及行为的改变。同时个体认知评价功能受损又导致应激反应的负性效应扩大，增大患病风险。在实验动物方面：体重下降、糖水偏爱率下降、水平运动得分降低以及强迫游泳或悬尾不动时间延长，都是典型的慢性不可预知应激可导致的抑郁样行为表现。

大脑边缘系统是机体对上述四个方面的高位调控核心中枢，边缘系统主要包括边缘叶以及和它联系密切的皮质下结构，如海马、前额叶、杏仁体、隔区、下丘脑、背侧丘脑的前核和中脑被盖的一些结构。边缘系统是感知外界信息和加工、学习和记忆等心理活动并调控情绪、应激反应、内脏活动的调节等的中枢脑区。其中，边缘系统的单胺能、胆碱能投射系统被认为是其行使功能的最重要神经递质基础，与应激反应密切相关。如应激损害或衰老时，神经递质出现异常，同时边缘叶、海马、前额叶等可出现明显退行性改变，它们的损害被认为是精神疾病的重要机制。

（二）慢性应激与边缘系统可塑性

中枢神经系统的功能基础是可塑性，包括神经网络、神经环路及突触连接等不同水平的可塑性，其中突触可塑性尤为重要。突触可塑性是指突触在一定条件下调整功能、改变形态和增减数目的能力，包括突触传递效能和突触形态结构的改变。前额叶、海马、杏仁核及下丘脑是脑边缘系统的重要组成部分，其突触可塑性功能与机体的内环境稳定、情绪、学习记忆、行为等精神活动密切相关，也是介导应激反应的重要脑区和糖皮质激素作用的主要靶点。应激状态下的行为障碍，与脑边缘系统的可塑性功能受损密切相关。已有研究显示，慢性应激可引起海马、前额叶等脑区结构和功能的改变，统计临床上已诊断PTSD患者的海马体积与正常人相比平均减少7%，并且约28%的此类人群有双侧海马体积同时减少。说明应激状态诱发大脑边缘系统的脑细胞结构改变是应激障碍神经、精神症状病理学基础。除结构外，慢性应激状态下，机体通过调动各种代偿机制应对和适应应激，并引起一系列的神经生化、神经内分泌和免疫等系统功能的调控参与，尤其边缘系统调控HPA轴并由此引起的各种功能和代谢的改变。应激反应以糖皮质激素（glucocorticoid，GC）分泌增加为显著特征，是重要的与意志、情绪有关的神经中枢和应激调控环路，边缘系统严格地控制和调节着丘脑下部的神经内分泌，它所分泌的物质又控制全身的内分泌。另一方面讲，神经系统的调控特点是双向性。心理应激失衡又进一步激活边缘系统各脑区：额叶皮层、粒细胞脑岛皮层、终纹状核、蓝斑、孤束核、杏仁核基底外侧部、海马CAI区、下丘脑室周核、中央灰质底外侧等。额叶皮质不仅参与了认知活动，还可能在情绪应激反应的中枢调节中发挥作用。杏仁核与情绪的关系早已被研究所证实，杏仁中央核参与了恐惧情绪的生理、行为及内分泌反应，电损伤杏仁中央核能阻止由条件反射性恐惧应激引起的皮质酮的释放、细胞免疫功能下降。杏仁中央核参与物理应激源的信息传递，而杏仁内侧核则参与了情绪应激源的信息传递，主要与恐惧情绪应激相关。下面将分别论述应激核心调控脑区海马、杏仁核、前额叶的应激反应机制。

1.海马可塑性与慢性应激

（1）海马结构基础：

海马是介导应激反应的最重要脑区之一，这与它的结构和功能有关。海马是前脑的一部分，位于颞叶内侧，被大脑皮层掩盖。海马因形似海洋生物海马（seahorse）而得名，是由异质皮层（allocortex）构成的脑回。海马的结构和功能十分复杂，它的突触可塑性机制、记忆加工功能、皮质类固醇受体的特殊分布形式是它参与应激反应的物质基础。应激产生的一系列神经化学改变可导致大脑损害，尤其是海马结构最易受损。海马是学习记忆的重要脑区，也是调节应激反应并受应激影响最显著的脑部结构之一。应激对海马的损害主要表现是：抑制海马齿状回的神经发生，降低新生神经元的存活率；改变海马CA3锥体细胞树突结构，造成树突分支萎缩和分支数量的减少，甚至CA3区神经元的缺失。Lucassen等研究发现，给与树鼩28天慢性心理应激可导致海马CAI区神经元细胞凋亡减少、CA3区神经元细胞凋亡增加，海马神经元细胞凋亡在总体上讲是减少。McKittrick等采用不同的应激模型，发现慢性应激引起海马CA3区顶树突萎缩，应激时产生大量的糖皮质激素是海马损害的主要原因。海马富含GC受体，是GC作用的靶器官，同时对GC升高又存在负反馈作用。当海马受损时其负反馈作用减弱，致GC升高。目前，虽然大家都认可持续HPA功能失调和GC升高是应激诱发海马损伤的主要原因，但Sousa等的对比研究显示，外源高剂量GC对海马所致的损伤性改变小于慢性应激直接造成的损伤。说明高浓度GC并不是慢性应激致海马损伤的唯一因子。

（2）海马的可塑性功能与应激：

神经可塑性（neuralplasticity）包括神经结构（神经发育）和功能性（活动依赖）可塑性。前者主要涉及神经形态结构、树突形式的重塑；功能性可塑性主要指突触传递过程中的变化，具体表现为LTP和LTD。可塑性除参与学习记忆功能外，还参与外界信息输入和加工、精神情绪调控、血压调节等重要的生理功能，外界应激和上调的GC影响海马树突的形态结构的重塑。应激对海马的作用中具有类似精神可塑性（metaplastic）效应，即损伤LTP和易化诱导LTD。持续的应激造成海马CA3区树突重塑，在海马CA3区域，应激和GC改变突触前纤维末梢的形态，这些都是海马参与应激调控的生物机制基础。糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）在海马均有丰富分布和表达，这些受体的激活会影响着海马的功能，因此海马对负性情绪及应激极其敏感。应激，尤其是慢性应激，可以是海马从结构到功能上受损并直接影响学习记忆功能。在动物试验中，慢性应激可以带来海马依赖的学习记忆的损伤，包括空间记忆如水迷宫任务和非空间记忆如物体识别任务，应激损伤学习记忆可能是通过调节突触可塑性来实现的。应激损伤了海马CA1脑区的LTP，同时易化LTD，而且，其效果可以通过人为注射应激激素皮质酮来模拟。因此，应激通过影响突触可塑性的大小和方向来影响海马依赖的学习记忆。在经历过慢性应激的大鼠中，海马的CA1和齿状回部位的LTP仍然受到了抑制。同时，海马神经元的结构可塑性也在慢性应激中受损。慢性应激可以带来海马锥体神经元的萎缩，包括树突的总长度和分支数量减少，树突棘和突触的减少，而多次持续给予抗抑郁药物可以增加海马锥体神经元的突触数量，也可以增加树突总长度。除了神经元形态和结构的变化，海马的结构可塑性还表现为神经发生。在动物海马依赖性学习训练过程中，海马DG区新生神经元数目增加，其存活时间也延长。而神经元新生可以被慢性应激损伤，也可以被抗抑郁治疗手段激活。

（3）应激时海马对HPA轴的调控：

海马不仅是应激损伤的敏感区，而且还是HPA轴应激反应的高位调节中枢。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴中的下丘脑和垂体是位于中枢的结构，而肾上腺是此轴的重要组成部分，是体内重要的内分泌腺，由结构和功能各异而又相互联系的皮质及髓质构成。皮质由外到内分别由球状带、束状带和网状带构成，其中束状带主要合成和分泌皮质醇来启动和参与应激反应、物质代谢和免疫调节；网状带主要合成和分泌类固醇类性激素，参与性腺功能调节。HPA是机体重要的神经内分泌免疫调控通路，是神经内分泌免疫网络的枢纽，主要作用是维持人体内环境的稳定，对外界环境的刺激做出适当的生理或者心理反应，以适应环境的刺激。当机体处于应激状态时，下丘脑室旁核（paraventricularnucleus，PVN）接收到中枢神经系统的信息，兴奋背内侧核中心的（corticotropinreleasinghormone，CRH）CRH神经元，并将此兴奋投射至正中隆起，释放促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasingfactor，CRF）放到垂体门脉毛细血管，通过垂体门脉系统到达脑垂体前叶的促肾上腺皮质区与受体结合，作用于腺垂体，ACTH生成细胞在CRH和儿茶酚胺及血管加压素的共同作用下，释放ACTH至血液，作用于外周器官肾上腺皮质，促进促肾上腺皮质分泌糖皮质激素GC（人体为皮质醇cortisol，啮齿动物为皮质酮corticosterone）。这一功能轴具有自我负反馈调节作用。当体内糖皮质激素含量下降时，下丘脑会释放出更多的CRH，促进糖皮质激素的上调；同时，如果糖皮质激素浓度过高，则其通过作用于下丘脑等部位，减少CRH的分泌。这一负反馈作用是通过分泌的糖皮质激素能够通过结合表达在多个组织上的受体，包括HPA轴参与组织，来调节HPA的活性。

大鼠中刺激海马可抑制应激诱导的皮质酮的分泌，引起实验动物的HPA轴活动降低；损害海马则使实验动物在应激反应时糖皮质激素GC分泌增加，并使得下丘脑的室旁核PVN小细胞神经元表达CRH和AVPmRNA增加，HPA轴对多种应激原的敏感性增强，血浆糖皮质激素异常上调。原因是海马对HPA轴的活动有抑制影响，这种影响可能通过调PVN的活动而产生。Herman等报道损毁大鼠腹侧海马下托后，不影响暴露于旷场引起的肾上腺皮质激素释放的快速负反馈抑制作用，但PVN神经元的CRH免疫活性增加，而且为应激所消耗。海马腹侧下托损害不影响PVN的基础CRH、AVP和c-fosmRNA表达，但增强应激诱导的CRH、AVP和C-fos的mRNA表达。可以认为应激诱导的GC分泌和CRH生物合成增加是由于腹侧下托损害后，去除了由海马到PVN的少突触性（oligosynaptic）抑制性输入。慢性应激导致HPA轴持续激活，引起高GC血症。在静息条件下，糖皮质激素与海马中的MR受体结合参与基础水平的HPA轴负反馈调节；应激条件下，高水平的应激激素（糖皮质激素）与海马中的GR受体结合，抑制HPA轴的过度应激反应以使其功能恢复到基础水平。自主神经系统对于应激的调节主要由交感神经系统（sympatheticnervoussystem，SNS）激活，SNS和肾上腺髓质会释放儿茶酚胺物质包括肾上腺素和去甲肾上腺素，当机体处于慢性应激状态时，体内儿茶酚胺物质的水平将会升高，这对心血管系统、呼吸系统和其他组织器官都会产生影响。

2.杏仁核可塑性与慢性应激调控

众所周知，杏仁核在情绪导致的生理和行为学效应中扮演着重要角色，参与情绪相关记忆（如恐惧记忆）的形成。情绪应激事件首先激活杏仁核，然后通过特定的神经环路把相应的信号传给相应的脑区，这些特定神经环路分别负责编码情绪的不同信息，最后通过整合产生情绪记忆。负责陈述性记忆形成和储存的海马是杏仁核向外投射的重要脑区，不同类型的长时记忆形成最终通过海马完成。因此，应激调控离不开整个边缘系统各脑区的各司其职。慢性应激暴露会导致杏仁核的过度兴奋，并引起生物体产生持续、过度的焦虑或抑郁等情绪反应。但目前对慢性应激暴露产生上述效应的神经生物学机制仍知之甚少。

（1）杏仁核的抑制状态和自稳态对应激的调控：

大脑的边缘系统海马、杏仁核、前额叶等组织以及相关的感觉皮层对于机体产生应激反应具有关键调控的作用。其中杏仁核是连接应激处理环路中枢与对应激产生反应的周围系统之间的枢纽。在接受并整合来自其他脑区的感觉信号后，杏仁核将这些信号传递到下丘脑、脑干等脑区，从而激发机体的内分泌、交感和运动系统并产生一系列包括焦虑、恐惧及主动应对等自我防御的反应。在机体正常无应激状态下，杏仁核保持一种高抑制状态。在暴露慢性应激状态下，杏仁核的高抑制状态会被解除，从而使相应的感觉信号可以经过中间核传递到下游应激反应的执行中枢，并引起相应的应激反应。另一方面，当应激状态消除后，杏仁核的高抑制状态随之恢复。因此，应激刺激对杏仁核抑制状态的调控以及杏仁核本身的自稳能力，已经成为决定机体能否产生应激适应的重要机制。不同脑区对于不同的应激反应表现有差异，如暴露慢性应激或者给予外源性皮质酮时可以减少海马的树突分支、长度和数量，并使神经元出现萎缩。而对于杏仁核，同样的处理可以增加其投射神经元和星型胶质细胞树突的树状分支，包括突触联系的数目，增强BLA祌经元中的一级及二级树突分支上树突棘的密度。与此相对应的是，杏仁核的投射神经元的放电频率明显增加，对外界刺激的反应敏感性也显著增强。这说明杏仁核在介导慢性应激引起生物情感精神障碍中发挥重要作用。但目前对于其潜在的神经元及分子机制知之甚少。

（2）调控机体对应激的行为反应：

杏仁核的功能完善与否决定着机体能否对应激作出相应的特异性行为反应调节，如防卫性攻击或逃避行为、生殖行为和进食行为等。在面临威胁性情境时，个体会自然地停止正在进行的活动，处于警觉或僵立状态，以及其他主动或者被动防御反应。已有很多研究结果证实杏仁核在应激行为的情绪反应中起重要作用：损害或切除实验动物的杏仁核可阻止或削弱应激引起的上述行为反应，也可阻止条件刺激引起的行为反应。

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