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一危险因素（第5页）

由于脑小血管病和血管危险因素是VCI发生的重要因素，因此包括抗血小板聚集、管理血压、控制血糖和降脂等在内的综合干预是减少脑血管损伤、预防VCI发生发展的重要途径。

1.抗血小板聚集：

国内吴瑛等将7000例VaD患者随机分为两组，实验组和对照组各3500例。对照组给予神经保护和控制血压等常规治疗，实验组在此基础上增加每晚饭后顿服阿司匹林100mg。3个月后发现实验组MMSE的得分明显优于对照组。SPS3的结果表明氯吡格雷和阿司匹林联合应用不但不能减低腔隙性脑梗死患者卒中再发的风险，反而增加胃肠道出血的风险。另有研究报道，对中国人群而言，西洛他唑的安全性和疗效可能优于阿司匹林。但目前仍没有系统评价或Meta分析证实抗血小板聚集治疗对VCI的预防确切有效。

2.管理血压：

目前已有一系列研究报道通过降压治疗可以改善认知功能或防止认知功能下降，从而起到预防VCI的作用。SPS3的结果提示收缩压降低到130mmHg以下，可以显著降低卒中风险。Shah等人的系统评价亦发现降压药，特别是血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂不但可以降低VaD的发生风险，还可以延缓VaD的进展。另有研究表明高血压仅与卒中前的认知功能受损相关，与卒中后无关，提示降压治疗应尽早开始。

3.管理血糖：

已有研究证实控制血糖不但可以减少大血管病变的发生，还可以减少小血管病变的发生。由于脑卒中本身就是VCI的危险因素，由此推测控制血糖可能对于VCI的预防有益。

4.降血脂：

虽然李森等人的Meta分析提示他汀类药物可以改善VCI患者的认知功能，且安全性良好。SPARCL研究的亚组分析亦发现强化降血脂能有效降低脑小血管病的卒中复发。但大部分系统评价和Meta分析提示脑血管疾病高危人群使用他汀类药物，对VaD没有预防作用。

（二）VCI的治疗

1.胆碱酯酶抑制剂

已有研究指出VaD患者的皮质、海马和纹状体等部位存在乙酰胆碱通路的破坏、乙酰胆碱含量的减少和乙酰胆碱活性的下降等，这些为胆碱酯酶抑制剂治疗VaD提供了理论基础。

多奈哌齐可特异性抑制脑内乙酰胆碱的降解，提高中枢神经系统，尤其是皮质和基底节等部位的乙酰胆碱浓度，已经被批准应用于对AD的治疗。RomanGC等人对两项大样本多中心双盲随机对照试验结果的合并分析发现，连续服用多奈哌齐24周后，低剂量（5mgd）和高剂量（10mgd）治疗组的VaD患者在认知功能、综合行为能力和日常生活能力等方面较安慰剂组均有改善。并且治疗过程中两个剂量组中由于不良事件而终止治疗的发生率均较低，显示出多奈哌齐良好的耐受性。但近期RockwoodK等人的研究表明多奈哌齐虽然表现出一定的临床疗效，但作用有限。关于多奈哌齐疗效的Meta分析有的表明其能够显著改善VaD患者的认知功能，并且安全性较好，亦有的提示其临床疗效尚不能确定。另外，多奈哌齐对不同VCI亚型的作用也不尽一致，例如有研究发现多奈哌齐的作用效果与海马的萎缩的程度有关，当海马萎缩较轻时多奈哌齐的效果才较好。

加兰他敏不但可以通过抑制胆碱酯酶增加乙酰胆碱的水平，还可以通过调节烟碱受体增加乙酰胆碱的传导效能。在一项多中心双盲随机对照试验中，按NINDS-AIREN标准诊断为很可能的VaD患者和AD合并脑血管病的患者被分为两组，分别给予加兰他敏24mgd和安慰剂。6个月后治疗组的ADAS-cog评分和日常生活能力等较安慰剂组显著提高。另外一项随机对照研究显示：虽然加兰他敏能够改善VaD患者的认知功能和执行功能，但不能改善日常生活等能力。关于加兰他敏治疗VaD的系统评价和Meta分析指出：目前尚没有足够的证据来证明加兰他敏对VaD确切有效。

卡巴拉汀是毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物，为一种选择性作用于脑部的非特异性的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂，可通过增加皮质和海马等区域神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度改善认知功能。RomanGC等发现VaD患者经过12个月的卡巴拉汀治疗后，注意力和执行功能等行为缺陷可得到改善。BallardC.等发现经过24周卡巴拉汀（3～12mgd）的治疗，治疗组的部分认知功能评分优于对照组。此外，在脑血管疾病导致的认知功能损害的早期治疗中，卡巴拉汀对于执行能力的提高亦有潜在的优势。但2007年Lancet杂志上的Meta分析提示卡巴拉汀对于改善VaD患者认知功能的临床疗效并不确切。

石杉碱甲是从石杉科植物千层塔中提取的一种生物碱，它同时是乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。已有不少研究表明石杉碱甲可显著改善VaD和AD患者的认知功能。2014年的一份关于石杉碱甲的系统评价亦指出石杉碱甲可以显著改善VaD和AD患者的MMSE评分和ADL评分，并且VaD患者服用石杉碱甲的耐受性要优于AD患者。

2.NMDA受体拮抗剂

美金刚是非竞争性NMDA受体拮抗剂，能降低谷氨酸的毒性，既有神经保护作用，又不会影响谷氨酸受体在学习和记忆等方面的生理作用。MMM300和MMM500是两项关于服用美金刚20mgd的随机对照试验。在MMM300研究中，147例患者服用美金刚，141例服用安慰剂。28周后美金刚组ADAS-cog的评分平均提高了0.4，而安慰剂组下降了1.6。在MMM500研究中，277例患者服用美金刚，271例服用安慰剂，28周时美金刚组ADAS-cog的评分提高了0.53，安慰剂组下降了2.28。近期闫斌等人的研究亦提示美金刚安全有效。但美金刚的确切疗效仍缺乏Meta分析数据的支持。

3.尼莫地平

尼莫地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，理论上可通过阻断钙离子通道减少钙内流造成的神经细胞损伤，从而改善记忆和认知功能。虽然绝大多数临床试验支持尼莫地平对VCI的治疗有效，但关于尼莫地平对VaD、AD及MD疗效的Meta分析结果却不尽相同。

4.抗抑郁药

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为目前临床上最常用的抗抑郁药，有研究发现SSRIs能改善脑血管病患者的认知功能，并且其作用独立于抗抑郁作用之外。如RoyallDR等报道舍曲林可以改善VCI患者的执行功能，JorgeRE等发现西酞普兰可以改善卒中患者的全脑认知功能和延迟记忆功能。近期刘旋等的随机双盲研究亦表明氟西汀不但能够显著改善VaD患者的认知功能障碍，还可以提高患者血浆BDNF的水平。但此类药物的疗效及安全性仍需进一步研究。

5.中药及针灸

有研究表明丹参、银杏、健脑益智颗粒和针灸等可以改善VaD和MD患者的认知功能，但大部分此类研究质量不高，难以进行高质量的系统评价和Meta分析。基于目前研究的系统评价和Meta分析仅能指出中药对改善VaD患者的认知功能可能有效，针灸的疗效尚不能确定。

6.其他

己酮可可碱为一种嘌呤衍生物，关于其对VaD患者治疗作用的系统评价指出己酮可可碱有改善认知功能的趋势。张香菊等对50例前交通动脉瘤术后患者进行高压氧治疗，治疗前后分别进行MMSE和ADL评分，发现早期行高压氧治疗可有效改善前交通动脉瘤患者术后的认知功能障碍。但2012年发表的系统评价指出目前尚没有足够的证据表明高压氧治疗对VaD患者确切有效。陆强彬等人将61例轻中度VaD患者随机分为实验组和对照组，实验组加用经颅磁刺激，频率3Hz，强度为静息态阈值的100%。治疗4周后发现实验组的认知功能评分高于对照组。Alvarez-SabinJ等发现给第一次卒中后患者12个月的胞磷胆碱治疗，可以安全有效的防治患者的认知功能下降。2013年的一份关于脑蛋白水解物的系统评价指出：虽然脑蛋白水解物可能对改善VaD患者的认知功能有效，但没有足够的证据推荐对VaD患者常规应用。

（三）VCI精神行为症状的治疗

抑郁是VaD患者常见的症状，有效的抗抑郁治疗能改善患者的认知功能和生活质量，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为常用的抗抑郁药。抗精神病药物常用于幻觉、妄想、激越和攻击行为等症状的治疗。我国指南推荐治疗精神行为症状时应首选非药物治疗，使用第二代抗精神病药物物时应充分考虑患者的临床获益和潜在风险。

目前预防VCI的主要策略还应该是干预脑血管病的危险因素，包括高血压、糖尿病和高脂血症等。早期治疗高血压确实能减少VCI的风险，阿司匹林和他汀类药物的确切疗效有待进一步证实。虽然目前大部分用于治疗VaD的药物并未取得理想的疗效，各种临床试验的结果也不尽相同，但这并不能否认这些药物在治疗VaD中的地位。胆碱酯酶抑制剂和美金刚作为治疗VaD的主要药物，对减缓VaD的进展已体现出一定的疗效。总之，目前的研究还没有达到人们的期望，有待不断的探索，以寻找治疗VaD更为有效的药物和手段。

八、总结及展望

VCI的概念涵盖了所有与血管因素相关的不同程度的认知功能损害，其提出有助于研究者更好的认识什么人群更易受血管因素的影响，并且寻找可干预的靶点。由于卒中和AD在老年人中均常见，并且可以共存，因此很难判断两者在认知功能损害上各自的权重。对VCI的认识有助于对可控制危险因素的控制，如高血压、糖尿病、高脂血症和生活方式等，有利于降低VCI的发生。VCI作为一类具有个体差异性和可干预性的痴呆综合征，围绕其发病机制、早期诊断和治疗的研究将会成为今后的重点。虽然诸如胆碱酯酶抑制剂等药物对改善VaD患者的认知功能显示出一定的疗效，但远期疗效仍尚不明确。进一步的临床研究可有助于识别特定VCI人群可能更能获益。在目前尚无理想药物治疗的情况下，应大力提高VCI早期诊断的敏感性和准确率，做到早发现、早预防、早治疗。此外还要深入探讨VCI的发病机制，为开发新的检测指标和药物靶点提供帮助。

（章军建）

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