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第三节 精神障碍的生化机制（第3页）

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受体拮抗剂昂丹司琼能抑制大鼠伏膈核（属边缘系统）的DA功能亢进，因此可能具有抗精神病作用；利培酮是5-羟色胺、多巴胺平衡拮抗剂（SDA），可阻断D2受体，治疗阳性症状，阻断5-HT

2A

受体，治疗阴性症状，阻断5-HT

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受体与阻断D2受体之比为25∶1，使锥体外系不良反应明显减小。

3.乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）

（1）中枢乙酰胆碱神经通路

最重要的胆碱能通路被称为基底前脑胆碱能通路，它包括中膈核、卧核、顶核、斜束的水平支、视前区的腹侧、视前大细胞核、红核、底核和豆状袢核。这一系统的胆碱能神经元发出广泛的神经纤维，向大脑皮层、海马、嗅球、杏仁核以及脑干投射；从楔状核、旁臂核、脑桥和延脑的背盖区有胆碱能纤维向脑干网状结构、丘脑和下丘脑投射；除以上放射状投射以外，胆碱能神经元还有一些区域内的环路，存在于皮层、豆状核-纹状体、嗅结节和视网膜。

（2）胆碱能受体

胆碱能受体有两种类型，即烟碱样受体（N受体）和毒蕈碱受体（M受体）。ACh与后者关系密切，故也有人将其称为毒蕈碱-乙酰胆碱受体。激活这一受体可引起两种不同的细胞内信号系统的活动，从而又将其进一步分为五种亚型，即M

1

、M

2

、M

3

、M

4

和M

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。其中M

1

、M

3

和M

5

与通过Gq和G11与细胞内第二信使磷脂肌醇耦联，而M

2

则通过耦联蛋白Gi和Go与腺苷酸环化酶相耦联。N受体属于直接控制离子通道型受体。

（3）乙酰胆碱代谢

ACh的前体胆碱来源于食物，在胆碱乙酰转移酶（ChAT）的作用下，胆碱接受乙酰基成为辅酶A。ACh在乙酰胆碱酯酶（AChE）的作用下降解而失去活性。

（4）乙酰胆碱系统异常

Ach在多个脑区内都有抗DA能效应，精神分裂症前驱期，DA能增加，出于平衡需要，Ach也代偿性增高，以遏制DA能效应。但Ach自身能引起阴性症状，因此主要表现为情感迟钝和行为退缩等症状；精神分裂症急性期，DA进一步增加，Ach失代偿，引起阳性症状，故此期主要表现为幻觉妄想等症状，并掩盖了Ach增高引起的阴性症状。如果这时不用抗精神病药治疗，抗胆碱药可使Ach进一步失代偿，恶化阳性症状。精神分裂症慢性期，用抗精神病药阻断DA能，治疗阳性症状，但增高的Ach恢复比DA慢，故此期主要表现为阴性症状和精神分裂症后抑郁。由于这时DA能已恢复正常，故再用抗胆碱药不会恶化阳性症状，而且能改善阴性症状。

拟胆碱药能辅助治疗阳性症状，通过抑制DA能而强化抗精神病效应。如氯氮平是部分毒蕈碱M

1

M

4

受体激动剂，可能解释它对难治性阳性症状的有效性；此外抗胆碱药还能够改善阴性症状，拟胆碱能导致阴性症状或使原有的阴性症状加重，用M

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