猪猪小说网

手机浏览器扫描二维码访问

779对立(第1页)

【预计元旦前给结尾做大修并且完结,新书应该会在一月初开】

表皮生长因子受体(EGFR)基因的激活突变发生在10-20%的白人和至少50%的亚洲非小细胞肺癌(NSCLC)患者中。两个突变,外显子19缺失和外显子21的单个氨基酸替换L858R,通常被称为“经典的”表皮生长因子受体突变,合计约占观察到的非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变的85%,并赋予对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRi)的敏感性增加。罕见突变约占非小细胞肺癌基因突变的15%,包括EGFR基因18-25外显子的点突变、缺失和插入。尽管是低频率的突变,但考虑到肺癌的总体发病率很高,估计每年有超过3万名NSCLC患者的新诊断将包含罕见的EGFR突变。

因此,了解罕见的EGFR突变的生物学并评估当前治疗方案的有效性是至关重要的。理解罕见EGFR突变与经典EGFR突变在生物学上的差异的一个障碍是缺乏患者来源的含有内源性罕见EGFR突变的NSCLC细胞系模型。因此,许多临床前研究依赖于罕见的EGFR突变体在模型细胞系中的外源性表达,如小鼠PRO-B细胞系BaF3和小鼠成纤维细胞系NIH-3T3。尽管有这些局限性,结构和临床前数据已经被用来预测不同EGFRi对特定的罕见EGFR突变的疗效。

然而,很少有临床试验能系统而有力地评估EGFRi对携带罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疗效。由于临床数据的缺乏,该领域在很大程度上依赖于临床试验和病例系列的汇总后分析来评估EGFRi在这组不同类型的患者中的反应。例如,2018年,FDA批准了第二代EGFRiafatinib用于治疗S768I、L861Q和G719X罕见的EGFR点突变,这是基于对三项临床试验LUX-LONG2、LUX-LONG3和LUX-LONG6的汇集分析得出的证据。在接下来的章节中,我们将描述罕见的EGFR突变的结构特征,并详细阐述携带这种罕见的EGFR突变的患者的EGFRi反应的临床前和临床证据。

图片

【经典的EGFR突变】

图片

图片【罕见的EGFR18外显子突变】

【E709X和18外显子的缺失】

图片

【临床前数据】

为了研究E709X突变,Kobayashi等人在BaF3和NIH-3T3细胞中表达E709K和delE709-T710insD。表达E709X突变的BAF3细胞在没有IL-3的情况下生长,而表达突变结构的NIH-3T3细胞在病灶形成实验中形成病灶,表明这些突变是致癌驱动因素。为了检测这些突变的EGFRi敏感性,作者使用7种不同的EGFRi对BaF3细胞进行了剂量反应实验;第一代抑制剂gefitinib和erlotinib,第二代抑制剂afatinib,daitinib和neratinib,以及第三代抑制剂osimertinib和rociletinib。他们发现E709K和delE709-T710insD对gefitinib、erlotinib和osimertinib的敏感性明显低于表达Ex19Del的BaF3细胞,其中delE709-T710insD对这些抑制剂的抗药性最强。

然而,E709K和delE709-T710insD对第二代抑制剂afatinib和neratinib的敏感性与Ex19Del相当。同时,对表达E709K、delE709-T710insD和Ex19Del的HEK293细胞进行Westernblot分析,结果表明,经阿法替尼和奈拉替尼处理后,各细胞系EGFR的酪氨酸磷酸化均受到抑制。相反,只有Ex19Del在相同剂量的gefitinib、erlotinib或osimertinib治疗后表现出EGFR抑制,这表明第二代EGFRi与第一代或第三代抑制剂相比,对罕见的E709X和外显子18缺失突变的EGFR有最大的亲和力。

【临床数据】

表1总结了评估具有罕见EGFR外显子18突变的非小细胞肺癌患者预后的试验结果。由于E709X替换和外显子18缺失突变的发生率很低,人们对这些突变对EGFRi的临床反应知之甚少。Kobayashi等人报道了15

名E709X复合突变患者的RR为53%,接受第一代EGFRi治疗的4名delE709_T710insD患者的RR为25%。

这一数据支持临床前证据,即与外显子18缺失相比,E709的替换突变总体上对第一代EGFRi更敏感。一份评估阿法替尼使用情况的报告发现,在4名E709X突变患者中,药物活性与治疗失败时间(TTF)>12个月有关,然而所有患者都有复杂的突变,带有额外的L858R或G719XEGFR突变。将需要进一步的临床研究来验证临床前数据,即第二代EGFRi对E709X突变更有效,这反过来可能取决于对能够检测这些罕见EGFR变体的诊断测试的吸收。

图片【G719X】

在NSCLC罕见的EGFR突变中,G719X替换(包括G719S、G719A、G719C和G719D替换)是仅次于外显子20插入的较常见的突变之一,约占NSCLC所有EGFR突变的1.5-3%。G719X突变可以作为独立的EGFR突变出现,也可以作为复杂的EGFR突变与其他点突变(如S768I或L819Q)结合出现。

【临床前数据】

图片【临床数据】

王牌全能大佬燃炸了  我穿进了山海经  你和爱情我都要  西夏死书  渡劫失败后我被影帝捡回家了  入赘  美漫之魔法纪元  怪他过分着迷  指点中医  我开辟了地球修行之路  夭惑君心  相府千金太花痴  我真的不会支援啊  穿越后我靠马甲拯救世界  穿书校花很淡定  开局:请首富吃板面  大唐因缘录  极道武学修改器  特种兵:开局10倍属性  盲杖  

热门小说推荐
都市战王奶爸

都市战王奶爸

陈家天骄,曾经傲视绵州。树大招风,被人算计,染上污名,背上黑锅。逃脱后,建功立业,被封龙国第一异姓王。第一战神位,龙国最年轻的战神。曾经一切仇敌,颤抖吧!...

这个王妃有点冷

这个王妃有点冷

身为特工的她在执行国际任务中被亲人出卖,被组织抛弃,为救心爱之人香消玉殒一朝穿越自己已经嫁入王府为妃,而丈夫竟是凶残暴虐的九王爷,因家族之仇将她娶进王府倍遭欺辱王爷如何?只不过是那在温室中成长的花,经不起寒霜雨打,她将他的心虏获,却又放手抛弃,欠我的必收之,我欠的必还之...

我,掠夺万物

我,掠夺万物

穿越到修真界的陆铭最终变成了一只猴。八年生与死之间徘徊,终究激活了狩猎掠夺系统。世间万物,各有各的特点,而陆铭就可以从各种生灵的身上掠夺到各式各样的属性。武力属性1!速度属性1!血脉精纯度1从全天下最卑劣的泥猴开始,化蛟成龙,为禽作凤,陆铭的可以成为世间各种生灵。无畏九头狮?霸血金蛟?也不过是养料罢了。脚踏万千!看我掠夺天下!...

逆袭人生(范佑何娇娇)

逆袭人生(范佑何娇娇)

父母失踪,范佑活的像条野狗。直到有一天,收到银行转账来的一千万,范佑才知道自己原来是一个超级富二代。各位书友要是觉得逆袭人生还不错的话请不要忘记向您QQ群和微博里的朋友推荐哦!...

只有我知道的游戏

只有我知道的游戏

这是一个关于爱与正义的故事。这是一个魔王被推到的故事。这是一个调教与被调教,养成与被养成的故事。这是一个关于萝莉,乙女,御姐,人妻,眼镜娘,双子,百合的故事。这是一个以上均属口胡这其实是一个纯洁的故事另群号212868098,由亲爱的夜空同学提供。...

每日热搜小说推荐