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第四节 精神疾病的遗传学（第5页）

）、RNA结合蛋白1（RNAbindingprotein，fox-1homolog，

RBFOX

）和多聚嘧啶序列结合蛋白1（polypyrimidinetractbindingprotein1，

PTBP1

）等RNA蛋白调控的并且高度保守的微外显子片段（microexon）在SCZ、ASD、精神发育迟滞甚至癫痫患者中的剪切（splicing）均存在异常，同时这些RNA在精神障碍中均有表达下调的现象。除此之外，迄今为止发现的大部分的CNV也很少具有疾病特异性，人群频率最高的CNV之一——17q12缺失的携带者对ASD和SCZ均具有易感性。除此之外，罕见突变表现度不一也提示在进化中高度保守基因中破坏性较大的突变，往往是通过破坏某一类大脑发育过程而导致一系列神经发育障碍的发病急剧增高，而不是通过引起某一特定的临床精神障碍来表现其突变效应。总而言之，目前的精神科临床诊断系统还不能正确地展示大脑功能的复杂性。在未来随着更多致病突变及病理生理过程被发现，将会有新的疾病诊断系统利用神经生物机制来对疾病进行分类，而取代现有以现象学分类的诊断系统。

（四）表型的定义

精神障碍遗传研究不仅仅使得精神障碍之间的界限逐渐模糊，同时也使得疾病状态与正常变异间的界限变得模糊，从而对现行的诊断系统提出挑战。最近的一项研究发现针对BPD以及SCZ的多基因风险分数可以预测人的创造力；精神障碍聚集的家系中未患病亲属与先证者间往往有一些具有数量性状特点的异常生物学标记，把这些指标称为中间表型或者内表型。尽管一些针对内表型的研究已经取得一些成绩如

ZNF804

基因与工作记忆和精神分裂症关系，社会反应性（socialresponsiveness）与chr8p21.3和chr8q24.22在孤独症患者中的关联，但仍有大量的工作要做。此外，一些内表型如起病年龄在部分患者中也可以作为人口分层的表型。同时大部分内表型，无论是认知还是神经影像和神经电生理，这些内表型与它们所代表的疾病一样同属复杂表型，需要多基因共同作用。但不可否认的是，随着致病基因不断被发现，研究基因与中间表型间的关系能更进一步了解疾病发病的病理生理机制。

四、关联分析后分析

（一）GO注释

目前对基因功能的注释，基因本体数据库（geneontology，GO）是常用的数据库。基因本体数据库是GO组织（geneontologyconsortium）在2000年构建的一个结构化标准的生物学模型，皆在建立基因及其产物的标准词汇体系，涵盖了基因的细胞组分（cellularponent）、分子功能（molecularfunction）和生物学过程（biologicalprocess）三个部分。GO数据库最初收录的基因信息来源于3个模式生物学数据库：果蝇、酵母和小鼠，随后相继收录了更多数据，其中包括国际上主要的植物、动物和微生物基因组数据库。

1.GO注释的特点

GO注释是通过控制注释词汇的层次结构来从不同层面去查找和使用基因注释信息；从整体上看GO注释是一个有向无环图，包括三个分支：生物学过程（biologicalprocess）、分子功能（molecularfunction）和细胞组分（cellularponent）。注释中每个节点都是基因或者蛋白的一种描述，节点之间保持严格的关系。有两种GO数据库的检索方式：用关键字检索和用序列检索。

2.GO注释的意义和方法

对一组基因直接注释的结果是得到大量的功能节点，而这些功能节点可能有概念上的交替现象，从而导致分析结果的冗余，不利于下一步的精细计算，因此需要对功能节点进行过滤和筛选，以便获得更有意义的功能信息。

GO注释的方法通常是分析一组基因在某个功能节点上是否过出现？在研究中通常基于一组相关基因去分析，所以在注释分析中增加了可靠性分析，更能识别与生物现象相关的生物过程。常用的方法有：超几何分布和Fisher精确检验。

3.分析工具

基于不同的算法原理，把目前常用的注释分析工具可以分为三类：单一分析、基因集分析和模块分析。

目前使用最多的免费分析工具有：DAVID（https：david.ncifcrf.gov）和WedGestalt（http：.webgestalt.com）等。

（二）通路分析（Pathwayanalysis）

在精神疾病的病理机制研究中，个体的遗传风险只能解释疾病的一部分。然而，大量研究发现遗传变异不是随机的，而是集中在某些相关的通路上，发挥生物学功能是基因通路和网络，而非单个的基因。因此基于生物通路去研究精神疾病可能会得到疾病的病理学机制以及目标性干预药物。很多研究者已经从研究单个核苷酸转向研究生物通路以及基因网络。

通路分析在候选基因分析、全基因组关联分析以及全外显子分析后常被用来做生物信息学的数据挖掘。Pathway分析对研究结果有提示作用，比如通过对差异基因的通路分析，可以获得差异基因富集的通路条目，寻找差异基因可能和哪些生物通路的改变有关。与GO分类法不同，通路分析利用的资源是很多研究已经清楚基因之间的相互作用，即生物通路。常常我们把一组候选基因或者易感基因（如基因表达发生变化的基因）导入通路分析软件中，得到表达差异的基因存在于哪些已知的通路中，计算差异基因与通路的超几何分布特征，通路分析会对每个有差异基因存在的通路返回一个

P

值，

P

1.主要的生物通路数据库

（1）京都基因与基因组百科全书（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）

该数据库是向公众开放最为著名的生物通路资源，对每一种生物学通路都有专门的图示说明。该数据库也是系统分析基因功能、基因组信息的数据库，它整合了基因组学、生物化学以及系统功能组学的信息，有助于研究者把基因及表达信息作为一个整体网络进行研究。KEGG还提供基于Java的图形工具访问基因组图谱、比较基因组图谱和操作表达图谱，以及其他序列比较、图形比较和通路计算的工具。

（2）PathwayCommons

该数据库来自多个生物体的公开可用的通路数据的一个收集。它提供了一个基于网络的界面，使得生物学家能够浏览并搜索以一种共同语言表征的来自多个来源的通路的一个全面收集。一个下载链接提供了标准格式或者整合大量通路信息的集合；一个网络服务能够用于查询和访问所有数据。数据库提供者能够通过一个共同的数据仓库分享他们的通路数据。通路包括生物化学反应、复杂装配、运输和催化事件，涉及蛋白质、DNA、RNA、小分子和复合物的物理相互作用。PathwayCommons旨在收集并整合以标准格式可获得的所有公开的通路数据。该数据库目前包含来自9个数据库的数据，具有超过1400个通路和687000个相互作用，并将持续扩展和更新。

（3）WikiPathways

该数据库的设立是为了促进生物通路在生物学界的发展。WikiPathways是致力于生物通路开放协作的平台，从而出现了通路数据库的新模式，如KEGG、Reactome和Pathwaymons。该数据库增加了一个自定义的图形化途径编辑工具和综合数据库，涵盖了主要的基因、蛋白和小分子。

2.Pathway分析工具

目前常用的免费分析工具有：DAVID（https：david.ncifcrf.gov）和WedGestalt（http：.webgestalt.com）等等。

Ingenuitypathwayanalysis（IPA）分析工具综合了GO和pathway等分析功能。该工具的主要特点有：自动从IPKB中数百万条研究结论中自动建模寻找最可能作用途径，研究者通过背景文献，预测调控趋势与实验结合建立假设模型。其数据来源主要是顶尖杂志、专业书籍和相关知名公共数据库，主要内容包括：基因功能、蛋白相互作用、组织表达、生物标志物和药物靶标等。

该工具能够解决以下一些问题：①基因组学、转录组学：可以帮助解决大多数基因、转录组相关的生物问题。②生物标志物发现：从实验数据集中识别最相关、最有潜力的候选生物标志物。③微小RNA（microRNA）研究：结合microRNA靶标筛选工具与mRNA知识库来构建microRNA潜在调控机制。④代谢组学：为代谢物提供关键的调控信息，从而理解代谢组数据中从细胞形态到代谢作用机制的信息。⑤毒理学：提供化合物毒性及安全评估信息，提供全面的药理作用，药物代谢途径和毒性作用机制信息。⑥蛋白质组学：对蛋白质组学数据进行全面分析，深入了解蛋白质表达机制和相关生物学过程。

（三）基于GWAS结果的后续分析

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